仿生纳米颗粒通过抑制HIF-1α/ P3通路缓解类风湿性关节炎

原名: Biomimetic Nanoparticles Inhibit the HIF-1α/iNOS/NLRP3 Pathway to Alleviate Rheumatoid Arthritis

译名: 仿生纳米颗粒通过抑制HIF-1α/iNOS/NLRP3通路缓解类风湿性关节炎

期刊: Nano Letter

影响因子: 9.6

发表时间: 2025.03.03

DOI:10.1021/acs.nanolett.4c05782

1 研究背景

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，全球患病率为0.5%~1%。其主要特征是外周关节滑膜的炎症细胞浸润，导致滑膜增生、软骨丢失，甚至引发不可逆的残疾。RA的病理过程涉及多种细胞和分子机制：①滑膜炎症：滑膜细胞（尤其是成纤维样滑膜细胞，FLS）在炎症过程中过度增殖，分泌基质降解酶，破坏软骨和骨骼。②细胞间相互作用：滑膜细胞与浸润的炎症细胞（如巨噬细胞、T细胞）相互作用，释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和基质降解因子，加剧炎症反应。③缺氧微环境：滑膜增生和炎症细胞浸润导致局部代谢增加，进一步加剧缺氧，放大炎症反应。

目前，RA的治疗主要依赖于非甾体抗炎药（NSAIDs）和生物制剂，但这些方法存在显著的局限性：①NSAIDs：通过抑制免疫系统的信号传导来减轻炎症，但长期使用可能导致严重的副作用，如胃肠道出血、肝损伤、心血管疾病等。②生物制剂：虽然在控制炎症方面表现出色，但价格昂贵，且可能引发感染等风险。③药物递送的挑战：许多具有抗炎潜力的药物（如天然黄酮类化合物槲皮素）由于其水溶性差、物理化学稳定性低以及细胞摄取能力弱，难以在病变部位实现有效富集，限制了其临床应用。

为克服传统药物递送系统的局限性，研究者们探索了细胞膜仿生纳米载体（biomimetic nanoparticles）的应用。细胞膜仿生纳米载体通过整合细胞膜蛋白，赋予纳米颗粒以下优势：①免疫逃逸：细胞膜蛋白的包裹使纳米颗粒能够逃避免疫系统的识别，延长其在体内的循环时间。②靶向递送：利用细胞膜蛋白的同源靶向性，纳米颗粒能够特异性地递送药物至病变部位，提高药物浓度，减少全身副作用。③多功能性：结合不同细胞膜蛋白，纳米载体还可以实现多种功能，如增强血管通透性、改善成像效果等。近年来，生物模拟纳米载体在多种疾病治疗中展现出巨大潜力，例如：抗肿瘤治疗、抗菌治疗、炎症性疾病治疗等。

槲皮素（chrysin）是一种天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化和免疫调节等多种药理活性。研究表明，槲皮素可以通过抑制NLRP3炎症体来缓解骨关节炎（OA）的疼痛。然而，槲皮素的临床应用受水溶性差、物理化学稳定性低、非选择性分布等限制。因此，开发一种能够高效递送槲皮素至炎症关节的纳米载体，对于提高其治疗效果具有重要意义。

基于此，该团队开发了一种基于FLS膜蛋白的细胞膜仿生纳米载体（FMPlipo@C），通过整合成纤维样滑膜细胞（FLS）膜蛋白与载药脂质体，实现槲皮素在RA炎症关节的靶向递送，抑制关键炎症通路（HIF-1α/iNOS/NLRP3），从而为RA的治疗提供一种高效、安全的新策略。

图1 FMPlipo@C的制备和表征

2 研究亮点及创新点

1.创新的生物模拟纳米载体设计：研究者利用成纤维样滑膜细胞（FLS）膜蛋白的同源靶向性，将FLS膜蛋白整合到纳米载体表面。这种设计使得纳米载体能够特异性地识别并结合到炎症关节中的FLS细胞，显著提高了药物在病变部位的富集效率，减少了全身副作用。这种基于细胞膜蛋白的靶向策略在RA治疗中具有创新性。通过整合FLS膜蛋白，纳米载体不仅实现了靶向递送，还具备了免疫逃逸的能力，延长了药物在体内的循环时间。同时，纳米载体的设计还考虑了药物的稳定性和释放特性，使其能够在酸性环境中（如炎症部位）快速释放药物。

2.跨学科研究方法：该研究将纳米材料的制备技术与生物学研究方法相结合，通过设计和优化纳米载体，实现了药物的高效递送和靶向治疗。这种跨学科的研究方法不仅推动了纳米技术在医学领域的应用，也为其他疾病的治疗提供了新的思路。